Biologie du vieillissement : les Prix FNG-Servier 2007 sur la maladie d’Alzheimer, de Parkinson, de la DMLA

Recherche de Vincent Villette : Altération du réserau septohippocampique et conséquences mnésiques induites par des dépôts d'amyloïde et la neuroinflammation associée chez le rat

La neuroinflammation est un marqueur consensuel de la pathologie associée à la maladie d’Alzheimer (MA) et contribue à la progression temporelle de la neurodégénéréscence et des déficits cognitifs.
Dans le but de comprendre le rôle de cette neuroinflammation induite par des dépôts d’amyloïdes sur l’intégrité et la rythmicité du réseau septo-hippocampique et les processus mnésiques associés, nous avons étudié un modèle non transgénique de pathologie amyloïde hippocampique.
Ce modèle repose sur la micro-injection multi-sites d’une combinaison de peptide Aß_1-40 et Aß_1-42 dans l’hippocampe de rat Sprague-Dawley.
L’analyse immunohistochimique, a confirmé la recrudescence des cellules gliales (GFAP) et microgliales activées (OX-42) à proximité des sites d’injection de l’A. Un électroencéphalogramme (EEG) hippocampique a été chroniquement enregistré chez ces animaux placés en situation d’exploration spontanée dans un test de mémoire de reconnaissance.
Nous avons ainsi mis en évidence une diminution progressive des oscillations rythmiques, à partir de la deuxième semaine après les injections d’amyloïdes, corrélée à une altération des capacités mnésiques des rats comparée aux animaux de contrôle. L’analyse des EEG, 3 semaines après les injections, a effectivement montré une diminution significative de 13.61 % de la qualité du rythme thêta () (6-9 Hz) et une augmentation de 52 % des hautes fréquences (12-40Hz) pour le groupe amyloïde (n=12) mais pas pour le groupe contrôle (n=7).
Ces altérations sont associées à une persistance de la part des animaux du groupe amyloïdes à explorer les stimuli familiers au détriment des stimuli nouveaux. Dans le même sens, seuls les animaux du groupe contrôle présentent une augmentation significative de la qualité du  pendant l'exploration de nouveaux stimuli par rapport aux stimuli familiers (64.4 vs 54.6 %, n=4). Ces données suggèrent d’une part que la qualité du rythme  hippocampique est corrélée avec les performances de discrimination dans une tache de mémoire de reconnaissance et d’autre part que l’injection d’amyloïde perturbe cette organisation. Les résultats obtenus à partir des enregistrements électrophysiologiques in vivo des cellules du Septum Médian, montrent une diminution de 49% de la proportion de neurone rythmique chez les animaux du groupe amyloïde, suggérant une perte sélective de sous-population de neurones au sein de la voie septo-hippocampique.

L’ensemble de ces données suggère que les déficits mnésiques liés à la pathologie amyloïde et la neuroinflammation induite sont corrélés à une altération progressive de la rythmicité et de l’intégrité du réseau septo-hippocampique. Comprendre comment la neuroinflammation induite par l’amyloïde augmente la neurovulnérabilité dans le réseau septo-hippocampique et altère les oscillations impliquées dans la mémorisation permettrait de mieux définir la cascade d’événements pathologiques qui précèdent la neurodégénérescence.

AdV
mis à jour le 29/10/2007

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