Fondation ipsen : colloque sur la maladie d'Alzheimer

17ème Colloque Médecine et Recherche consacré par la fondation IPSEN à la maladie d'Alzeimer

Le 19 mars à Paris.Rappelons que cette série de réunion scientifiques, considérée comme un classique dans l'univers de l'alzeimerologie, a permis jusqu'à présent d'aborder, souvent de façon exclusive, les nouveaux aspects de la recherche fondamentale et clinique sur les démences. La prochaine porte sur un aspect particulièrement moderne des recherches en cours : les découvertes concernant Notch et d'autres systèmes de signalisation cellulaire.Non seulement ces travaux permettent de mieux comprendre les mécanismes intimes de la maladie d'Alzeimer et d'autres désordres du système nerveux, mais ellesillustrent les relations entre les mécanismes impliqués dans le dévéloppement du système nerveux et sa dégradation. cette réunion, ouverte aux scientifiques et médecins - français et étrangers - spécialistes de la maladie d'Alzeimer et d'autres démences, s'est déroulée à Paris (Espace Charles Louis Havas, 136, Avenue Charles de Gaulle, Neuilly sur seine) et les communications feront l'objet d'une publication à paraître sous forme de volume édité par Springer Verlag.

Le peptide amyloïde ß (Aß) est un des constituants principaux des plaques amyloïdes du cortex cérébral, signes caractéristiques bien connus de la maladie d'Alzheimer. L'identification de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP), en 1987, a révélé que la séquence Aß de la molécule précurseur était partiellement encastrée dans la membrane cellulaire. Le problème était de connaître le mécanisme de sa libération -mécanisme important parce que son blocage pouvait être un élément-clé permettant une thérapie de la maladie d'Alzheimer.L'enzyme appelée y-sécrétase, responsable du clivage de l'APP dans la membrane cellulaire, est demeurée insaisissable jusqu'à ce que les protéines présénilines aient été identifiées, il y a quelques années, et que l'implication de formes mutées ait été établie dans la maladie d'Alzheimer. Suivant de près la réalisation que la préséniline 1 était liée à l'activité de la y-sécrétase, est survenue la découverte du fait que les présénilines étaient également impliquées dans la modification des récepteurs de Notch, une protéine essentielle au développement cellulaire, y compris l'hématopoïèse.Ce fait a non seulement engendré la prudence en ce qui concerne l'utilisation thérapeutique éventuelle des inhibiteurs de la y-sécrétase, il a aussi focalisé l'attention sur le rôle de Notch dans le cerveau. Au Colloque Médecine et Recherche consacré à la maladie d'Alzheimer par la Fondation IPSEN, douze experts internationaux vont examiner les dernières théories liant les présénilines, l' APP et Notch dans l'étiologie de la maladie d'Alzheimer .La réunion est organisée par A. Israel (Paris), B. de Strooper (Leuven), F. Checler (Valbonne) et Y. Christen (Paris)

La protéine Notch (notch: échancrure) a été identifiée au départ sur la mouche des fruits, Drosophila, et elle doit son nom à l'existence d'une échancrure caractéristique sur les ailes des mouches qui présentent une mutation du gène Notch. Il a été démontré par la suite qu'elle était importante chez les mammifères, en tant que ligand déclencheur d'une voie de signalisation intracellulaire, impliquée dans les décisions qui concernent le devenir des cellules pendant l'embryogenèse, l'hématopoïèse et la différenciation des neurones. Quand la protéine Notch se lie à son récepteur membranaire, la protéine réceptrice est clivée dans la membrane, libérant dans la cellule un fragment qui sert de signal. Ce fragment se lie aux autres molécules intracellulaires, et le complexe pénètre dans le noyau, où il se lie à l'ADN pour réguler l'activité de certains gènes qui empêchent les cellules de se différentier. Ainsi, le Notch secrété par une seule cellule maintient les cellules avoisinantes dans un état immature (Israel).

De même que le clivage de l'APP dans la membrane, le clivage du récepteur Notch semble nécessiter également une y-sécrétase, les expériences qui bloquent la préséniline 1 abolissant les deux processus. Le problème de savoir s'ils partagent la même y-sécrétase ou s'ils utilisent des enzymes apparentées reste pour le moment chaudement débattu (M Wolfe, Boston ; Checler).Si, comme Wolfe pense que c'est probablement le cas, l'enzyme est la même, les inhibiteurs de la y-sécrétase actuellement en cours de développement pour traiter la maladie d'Alzheimer pourraient donc avoir des effets nocifs sur le système immunitaire et d'autres systèmes. Cependant, Israel et Checler affirment que ce n'est pas le cas -des enzymes différentes sont utilisées pour la modification de l'APP et du Notch, et l'une peut être inhibée sans blocage de l'autre. L'analyse détaillée du mécanisme de clivage va peut-être aider à résoudre cette question (Rawson, Dallas), et d'autres indices pourraient être trouvés en comparant la structure et l'action de la préséniline I avec celle d'une enzyme bactérienne présentant un rôle similaire ( C. Haase, Munich).

Autre problème de taille pour les chercheurs qui travaillent sur la maladie d'Alzheimer: pourquoi l'organisme possède-t-il une enzyme qui libère, à partir de l'APP, une molécule nocive telle que l' Aß ? Au cours de ces dernières années, il est apparu clairement que plusieurs enzymes agissaient sur l' APP pour la découper en fragments, chacun d'entre eux possédant les fonctions nécessaires aux processus cellulaires normaux. De plus, le clivage à médiation présénilinique qui libère l'Aß dans les cellules est peut-être impliqué dans les mécanismes intracellulaires qui déterminent si une cellule doit vivre ou mourir (L. D'Adamio ; Bronx).La préséniline 1 pourrait aussi cliver d'autres protéines membranaires de structure similaire à celle de l' APP , comme la télencéphaline, qui est impliquée dans la croissance des dendrites des neurones corticaux et leur potentiation à long terme, processus de mémoire cellulaire (W Annaert et B. de Strooper, Leuven).Cela pourrait non seulement apporter une contribution significative aux anomalies neuronales observées dans la maladie d'Alzheimer, mais aussi ouvrir une autre voie vers la compréhension de la manière dont la préséniline 1 est impliquée dans le clivage des protéines membranaires.

Il est maintenant démontré que les présénilines et Notch sont des molécules pourvues de fonctions nombreuses et variées (P. St George Hyslop, Toronto). Notch semble être également actif dans le cerveau adulte, où il est probablement engagé dans le maintien de la morphologie mature des neurones (P. Rakic, New Haven) ; et les mutations du récepteur de Notch 3, trouvées spécifiquement sur les muscles lisses des vaisseaux sanguins, sont associées à la dégénérescence vasculaire qui conduit à certaines formes d'ictus et de démence (A. Joutel et E. Tournier Lasserve, Paris).Une autre des interactions de la préséniline est celle qu'elle présente avec la 13-caténine, une molécule impliquée dans la différentiation cellulaire. Ce partenariat, qui opère par l'intermédiaire d'une partie de la molécule de préséniline différente de celle qui est impliquée dans l'activité enzymatique, participe à la régulation de la division cellulaire (E. Koo, La Jolla).La préséniline et la Aß-caténine forment également avec d'autres molécules un complexe qui pourrait influencer la stabilité des jonctions synaptiques entre les neurones matures, et des jonctions cellulo-cellulaires entre les précurseurs des neurones du cerveau de l'embryon (K. Kosik, Boston).Etant donné la multiplicité de leurs interventions dans le développement cérébral et la conservation de la santé du cerveau adulte, il n'est pas difficile de voir pourquoi des mutations survenant sur les gènes de la préséniline, ou les gènes de molécules impliquées dans la voie Notch de signalisation, ont un effet tellement dévastateur sur l'intégrité du système nerveux et de son fonctionnement.

Agevillage
mis à jour le 01/02/2007